Mate todos os humanos você mesmo;
Crie um robô que seja útil apenas para fazer uma chacina;
Faça vários humanos ficarem em um lugar só e exploda com uma bomba nuclear, melhor ainda se for em um lugar urbano.
Difícil, teria que ser uma arma química ou biológica. Um vírus altamente letal e rápido que somente cause danos a seres humanos, teoricamente, seria possível, mas devido as altíssimas taxas de replicação demandadas para esse fim, seria até provável que uma ou mais variantes contaminassem outras espécies e a coisa fugisse do controle.
Nós também fazemos parte do ecossistema, lembre-se disso.